编者按：随着基于构效关系的药物设计的发展和对凝血因子协同作用的深入了解，近年来，血栓预防领域的研究发展迅速。目前一款新型生物制剂的口服抗凝药物——利伐沙班已研制成功。本文为北京大学人民医院的胡大一教授介绍利伐沙班的药理机制以及其临床实验研究。

　　随着基于构效关系的药物设计的发展和对凝血因子协同作用的深入了解，近年来，血栓预防领域的研究发展迅速。小分子凝血因子抑制剂对血栓性疾病的治疗作用受到广泛关注。目前，能直接抑制关键因子（IIa因子以及Xa因子）的口服非肽类小分子抑制剂已研发成功。
对Xa因子直接抑制剂利伐沙班（Rivaroxaban, BAY 59 - 7939）于以下领域的研究已经完成或正在进行：骨科术后静脉血栓形成（Venous Thromboembolism，VTE）的预防；VTE治疗；心房颤动患者脑卒中的预防；急性冠状动脉综合征的二级预防；急症非外科患者VTE的预防。
　　作用方式
　　利伐沙班高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的Xa因子以及凝血酶原活性，以剂量-依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板(PT) 和凝血酶原时间 (aPTT)。利伐沙班与磺达肝素钠／肝素的本质区别在于它不需要抗凝血酶III参与，可直接拮抗游离和结合的Xa因子。而肝素则需要有抗凝血酶III才能发挥作用，且对凝血酶原复合物中的Xa因子无效。
　　动物实验
　　在动物体内动、静脉循环障碍模型的研究显示，利伐沙班能有效地预防和治疗血栓形成，提高动物存活率。利伐沙班对静脉血栓形成模型的作用强于对动静脉的作用。在上述两种模型中，利伐沙班对出血时间均无明显延长作用。
　　药代动力学
　　在健康男性受试者中进行的利伐沙班剂量在1.25~ 80mg的单次剂量研究和剂量在5~30mg，每日两次（bid）的多次剂量研究。结果显示，利伐沙班起效迅速，给药后2.5~4小时达到血药峰浓度（maximum plasma concentrations，Cmax）。多次给予利伐沙班时，药-时曲线下面积呈剂量相关性增加，且在稳态（第7天）时未发现药物蓄积，其终末半衰期为5.7~9.2小时。利伐沙班主要经由两条途径排泄： 66％通过肾脏途径，大约36％以原型从尿中排出，还有28％经粪便／胆汁排泄。
　　药效动力学
　　在单次剂量和多次剂量研究中，利伐沙班的药效动力学作用与它的药代动力学特性非常相符。利伐沙班可剂量依赖性地抑制Xa因子活性，延长PT、aPTT和HepTest（American Diagnostica GmBH，Pfungstadt，Germany）。抑制作用的峰值位于给药后1~４小时。最低和最高剂量药物对Xa因子活性抑制作用的峰值波动于22~ 68％；剂量大于5mg时，抑制作用可维持12小时。尽管抑制作用为剂量依赖性，稳态时对Xa因子的抑制作用与给药第一天相比无显著差异。
　　针对Xa因子人血浆体外试验结果显示，利伐沙班可有效抗凝，且对血小板聚集无直接影响。
　　II期临床研究
　　通过一项IIa期、随机、开放性、剂量递增的研究 [763381]，比较利伐沙班（2.5~30 mg，每日2次；或30mg，每日一次）和依诺肝素（40mg，每日一次）对于全髋关节置换后血栓形成的预防作用。
　　在这项多中心研究 [694472]中，对726名髋关节置换术后患者，比较口服利伐沙班（2.5~30mg，bid）和应用依诺肝素（手术前一次、术后每日一次，每次40mg，sc）的疗效。主要疗效终点[深部静脉血栓形成、非致死性肺动脉栓塞的发生率及全因死亡率]在服用2.5 -、5 -、10 -、20 -和30 -mg利伐沙班的患者中分别为15、14、12、18和7％，而依诺肝素组为17％。患者使用2.5 -至30 -mg的利伐沙班后，术后大出血率分别为0.8、2.2、2.3、4.5和5.4％，依诺肝素组为1.5％，没有统计学差异。利伐沙班剂量较高时，出血的危险显著增加。一项类似的多中心、随机、双盲、双模拟的、针对621名膝关节置换患者的剂量范围研究 [ 694474]，比较口服利伐沙班（2.5~30mg，bid）与皮下注射依诺肝素（30mg，bid）的效果，得到与以上研究相似的结果。
　　进一步的IIb期研究[ 755371]在873名进行髋关节置换手术的患者，比较利伐沙班（5~40mg，口服，每日一次）与依诺肝素（40mg，皮下注射，每日一次）的疗效。主要疗效终点（DVT、非致死性肺动脉栓塞的发生率及全因死亡率）在服用5、10、20、30和40mg利伐沙班的患者中分别为14.9、10.6、8.5、13.5、6.4％，而依诺肝素组为25.2％。在使用同前剂量的利伐沙班后，术后大出血发生率分别为2.3、0.7、4.3、4.9和5.1％，依诺肝素组为1.9％。术后大出血发生率与利伐沙班的剂量显著相关，但各组间术后出血的发生率无显著差异。
　　III期临床研究
　　调节骨科手术患者凝血机能，降低DVT和肺栓塞风险（regulation of coagulation in orthopedic surgery to reduce the risk of DVT and pulmonary embolism，RECORD）是一项多中心、随机、活性对照、双盲的国际性研究，评价进行髋关节（RECORD 1和2）以及膝关节（RECORD 3和4）置换手术的患者，口服利伐沙班（10mg）每日一次的安全性和疗效。
　　RECORD 1研究
　　RECORD1对全髋关节置换术(THA)的患者口服利伐沙班5周与皮下注射依诺肝素进行比较。患者术后6~8小时开始服用利伐沙班10mg，此后每日一次 (once daily, od)；或手术前一日晚上开始（手术后6 - 8小时重新开始）使用依诺肝素40mgod。治疗共持续35天，并在次日进行双侧静脉造影术。主要疗效终点是DVT、非致死性肺栓塞（pulmonary embolism，PE），以及全因死亡率。在积极治疗期间发生的大出血事件和一般出血事件分别为主要和次要的安全性终点。
随机纳入4541名患者；4433名进行安全性研究，3153名用于改良意向治疗（modified intention-to-treat，mITT）研究，3029名进行符合方案集（per protocol，PP）分析。同时进行非劣效性和优效性检验分析。与依诺肝素相比，利伐沙班在mITT人群能显著减少主要疗效终点（p<0.001）和严重VTE（p<0.001）的发生率。两组中大出血和一般出血事件的发生率相似。

 

　　本研究首次证实，无须监测剂量的口服Xa因子抑制剂——利伐沙班用于THA后血栓长期预防安全有效。
　　RECORD 2研究
　　RECORD2比较THA后依诺肝素的短期血栓预防作用和口服Xa因子抑制剂--利伐沙班在术后5周的长期血栓预防作用。患者接受依诺肝素40mg皮下注射每日一次，从术前一日晚开始，连用10 - 14天（短期的预防），之后使用安慰剂直至35±4天，或从术后6 - 8小时开始口服利伐沙班10mg od，直至第35±4天（长期预防）。治疗结束后进行双侧静脉造影术。主要疗效终点是DVT、非致死性PE、及全因死亡率。
　　随机纳入2509名患者；2457名纳入安全性研究，1733名纳入mITT分析。结果显示：利伐沙班组的主要疗效终点和严重VTE发生率均显著低于依诺肝素组。大出血和一般出血事件的发生率在两组中相似。

 

　　与依诺肝素短期用药相比，利伐沙班长期预防对THA患者可更有效的预防VTE。

　　RECORD3研究
      RECORD3研究旨在比较利伐沙班和依诺肝素每日一次对全膝关节成形术患者的疗效和安全性。在此项多中心、双盲、双模拟 III期研究中，接受TKA的患者随机分组，口服利伐沙班10mg od或皮下注射依诺肝素40mg od。依诺肝素从术前12小时开始给药，利伐沙班从术后6 - 8小时开始。两者均连用10 - 14天。
　　共随机纳入2531名患者。利伐沙班组患者有9.6％达到主要疗效终点，依诺肝素组18.9％达到（相对危险度降低49％；p<0.001）。利伐沙班对减少严重VTE更有效，可使相对危险度降低62％。利伐沙班组症状性VTE发生率低于依诺肝素组。大出血和一般出血的发生率在利伐沙班组（0.6％）和依诺肝素组（0.5％）相似，其他不良事件的发生率也相似。治疗期间利伐沙班组无死亡或PE发生，依诺肝素组有2例死亡和4例PE。
　　研究证明，利伐沙班预防TKA后VTE的疗效优于依诺肝素，且出血率低。
　　RECORD 4研究
　　RECORD 4也是一项III期试验，对比利伐沙班od和依诺肝素bid在TKA患者预防VTE中的疗效和安全性。
　　在此项研究将，接受TKA的患者随机分组，口服利伐沙班10mg od或皮下注射依诺肝素30mg bid，均在术后6 - 8小时开始给药，连用10 - 14天。主要结果为DVT、非致死性PE及全因死亡率。次要疗效结果包括严重VTE和症状性VTE。主要安全性结果为大出血，次要结果包括各种出血和不良事件。
　　目前患者已招募完毕，研究将于2008年年中完成。
　　总结
　　利伐沙班是一种新型的口服Xa因子直接抑制剂，可选择性抑制Xa因子，从而延长凝血时间，减少凝血酶生成。利伐沙班与常用药物（包括乙酰水杨酸、非甾体类抗炎药及地高辛）间的相互作用很小，且固定剂量的利伐沙班可在任何年龄、性别、体重及肾功能受损的患者(肌酐清除率>30ml/min) 中使用。利伐沙班对预防骨科大手术后VTE，疗效优于依诺肝素的疗效，安全性与依诺肝素相似，且每日口服一次固定剂量，无需凝血监测。
　　小分子抑制剂直接抑制Xa因子用于血栓栓塞性疾病的预防和治疗安全有效，具有良好的发展前景。

 

关健词: 教授 沙班 胡大一 抑制剂 Rivaroxaban